上海上港与广州恒大之间的亚冠对决，是一场备受瞩目的较量。两队在亚冠赛场上的历史交锋共有4次，其中上海上港在2018年亚冠小组赛中主场1-1战平广州恒大，客场则以1-3告负；2019年亚冠1/8决赛中，上海上港主场2-2战平广州恒大，客场则以1-4不敌对手；2020年亚冠1/8决赛，上海上港在主场凭借奥斯卡的梅开二度以2-1击败广州恒大，但在客场以1-3失利；2021年亚冠1/8决赛，上海上港在主场凭借阿瑙托维奇和穆伊的进球以2-1战胜广州恒大，但在客场以0-2落败。

2018年亚冠小组赛在上海体育场进行，比赛时间是4月17日。上海上港采用的是三中卫体系，利用中场控制力压制对方进攻。而广州恒大则采用了4-3-3阵型，依靠保利尼奥和塔利斯卡的个人能力突破对方防线。比赛中，奥斯卡为上海上港首开纪录，但广州恒大凭借高拉特和郑智的进球扳平比分。下半场，上海上港未能再改写比分，最终双方握手言和。

2019年亚冠1/8决赛在上海体育场进行，比赛时间为9月17日。上海上港依旧采用了三中卫战术，利用速度优势冲击对方后防。而广州恒大则采用了4-3-3阵型，通过边路传中寻找机会。比赛中，上海上港凭借胡尔克和艾哈迈多夫的进球取得领先，但广州恒大凭借高拉特、塔利斯卡和郜林的进球完成逆转。最终，上海上港在主场遗憾地以2-4不敌对手。

2020年亚冠1/8决赛在上海体育场进行，比赛时间为10月20日。上海上港在比赛中采取了高位逼抢策略，试图限制对方的进攻组织。而广州恒大则采用了4-3-3阵型，依靠保利尼奥和塔利斯卡的个人能力撕开对方防线。比赛中，奥斯卡为上海上港首开纪录，随后又梅开二度帮助球队锁定胜局。下半场，上海上港继续掌控比赛节奏，最终以2-1战胜对手。

2021年亚冠1/8决赛在广州天河体育中心进行，比赛时间为9月29日。上海上港在比赛中采取了4-3-3阵型，利用快速反击寻找机会。而广州恒大则采用了4-4-2阵型，依靠保利尼奥和塔利斯卡的个人能力冲击对方防线。比赛中，上海上港凭借阿瑙托维奇和穆伊的进球取得领先，但广州恒大凭借艾克森和费南多的进球扳平比分。最终，上海上港在客场以0-2不敌对手。

在这四场比赛中，上海上港和广州恒大的主要球员包括奥斯卡、胡尔克、艾哈迈多夫、阿瑙托维奇、穆伊以及上海上港的本土球员颜骏凌、王燊超；广州恒大方面则有保利尼奥、塔利斯卡、高拉特、郑智、艾克森和费南多。尽管上海上港在2020年的比赛中取得了胜利，但广州恒大在其他比赛中占据了优势。